Неовир

Применение иммуномодулятора неовир в комплексной терапии ВИЧ-инфекций

Применение иммуномодулятора неовир в комплексной терапии ВИЧ-инфекций

 

Папуашвили М.Н., Милочкина Ю.Н., Котельников С.Н., Прокофьев Д.Е., Уваров М.А.

 

Отделение инфекции иммунной системы

 

ГНЦ Институт иммунологии и аллергологии МЗ РФ, Москва

 

АСГЛ-Исследовательские лаборатории, Санкт-Петербург

 

На 29.02.2001 года в России зарегистрировано около 90000 ВИЧ инфицированных(показатель распространенности на 100000 населения составляет более 56 человек). За 2000 год выявлено 51161 новых случаев, что в 2,8 раз больше, чем в 1999 году (18218) и в 1,7 раза больше, чем за весь период 1987-1999 гг. Более 90% вновь выявленных случаев заражения ВИЧ отмечено среди лиц, употребляющих психоактивные вещества инъекционным способом. Средний возраст зараженных 18-25 лет. ВИЧ-инфицированные зарегистрированы в 86 из 89 субъектов Российской Федерации. (Ежемес. Бюллетень ГОССАНЭПИДНАДЗОРа РФ).

 

С момента открытия ВИЧ-инфекции до настоящего времени не выработана единая тактика лечения ВИЧ-инфекции. Значительное «омоложение» ВИЧ и тот факт, что подавляющее большинство вновь выявленных пациентов находятся в наркотической зависимости, делает течение ВИЧ-инфекции более острым, сокращая период ВИЧ, бессимптомное носительство СПИД на 3-5 лет. Следует так же отметить, что среди этой когорты ВИЧ инфицированных у доминирующего большинства (95%) выявлены не менее агрессивные вирусные инфекции, такие как гепатиты С и В. В связи с этим прогнозирование течения сочетанных вирусных инфекций не представляется возможным.

 

Существующий в течение ряда лет взгляд о бессимптомном периоде ВИЧ носительства с иммунологической точки зрения претерпел ряд изменений: известно, что после первичного инфицирования ВИЧ с последующей ее дессиминацией в организме в целом появляется первичный специфический иммунный ответ. Дальнейшая эволюция ВИЧ-инфекции определяется двумя взаимодействующими факторами: уникальным свойством ВИЧ ослаблять иммунную систему инфицированного индивидуума с одной стороны и специфическим иммунным ответом хозяина, развивающимся по ходу инфекции, с другой [R.Yarchoan et all.].

 

Более углубленное слежение за процессами, происходящими в организме зараженного пациента с первых же месяцев в течение латентного периода, выявляет целый ряд симптомов и синдромов, выражающихся в деструкции иммунной системы (в исследованиях in vitro):

- деструкция клеток, несущих ВИЧ или gp120, ЦТЛ, АЗКЦ;

- нарушение созревания клетки в тимусе ввиду инфицирования самого тимуса;

- деструкция архитектуры лимфоузлов и других лимфоидных органов;

- нарастание постоянной гиперпродукции супрессорных факторов или токсических цитокинов;

- увеличение до 40% апоптоза (запрограмированная гибель клеток), индуцированного связыванием gp120 с CD4 рецепторными клетками;

- нарастание эффекта циркулирующих иммунокомплексов;

- прогрессирование супрессии костномозговых стволовых клеток-предшественников, вызванное прямым инфицированием костного мозга вирусом; хаотические изменения Т-клеточного репертуара, индуцируемые кодируемым вирусом суперантигенов;

- постоянная дисфункция дендритных и других антигенпрезентирующих клеток;

- нарушение функции CD4 рецепторных клеток опосредованных связыванием gp120 с CD4 рецептором. [R.Yarchoan et all.]

 

Очевидно, что термин «латенция» и «асимптоматический период» ВИЧ носительства не имеют четких границ, и поэтому нельзя считать основным критерием для определения тактики лечения и сроков начала специфической противовирусной терапии (СПТ) количество CD4 рецепторных хелперов в крови, так как лица с ВИЧ- инфекцией со сходным количеством CD4 хелперов могут иметь различные скорости уменьшения данных клеток или различный риск развития СПИД [C. H. Fox et all].

 

Накопленный опыт применения СПТ показал, что ВИЧ инфицированные пациенты, получающие ингибиторы обратной транскриптазы (АZТ, ретровир, зидовудин) имеют меньший риск развития клиники СПИД, чем получающие плацебо. Целый ряд международных исследований не обнаружили, чтобы раннее начало антиретровирусной терапии с СПТ (даже при высоких цифрах CD4 Т хелперов) было эффективным для задержания прогрессирования болезни до состояния СПИД, однако:

- если противовирусную терапию с СПТ начинать с ранних сроков ВИЧ-инфекции, вероятно на ранних же сроках произойдет возрастание лекарственно-резистентных штаммов [J.Balzarini et all.];

- длительное (пожизненное) применение СПТ оказывает отрицательный эффект на отдельные органы, приводящий к необратимым явлениям [K.Brinkman et all.],[Clair W et all];

- все без исключения существующие ныне препараты против ВИЧ имеют низкий терапевтический эффект, индуцируя только частичную репликацию;

- выраженное токсическое действие СПТ непосредственно на иммунокомпетентные клетки значительно тормозит процесс восстановления иммунной системы порой до необратимых состояний организма [Q.Gao et all.];

- нарастающие токсические явления со стороны органов в течение длительного периода времени приема СПТ «приковывают» ВИЧ инфицированных пациентов к постели еще задолго до наступления состояния СПИД, существенно снижая их качество жизни;

- применение нескольких аналогов нуклеозидов в комбинации с ингибиторами вирусных протеаз затруднительно по экономическим причинам. Cтоимость таких схем достаточно высока (приблизительно 15 тысяч долларов США в год) [D. Havlir et all.].

 

Вот далеко не полный список причин, по которым с одной стороны усугубляется состояние организма, а с другой стороны промедление с терапией означает смерть для больного.

 

Совершенно очевидно, что «асимптомный период» для ВИЧ инфицированных пациентов, иммунологически и вирусологически активный процесс, монотерапия (с одним из СПТ препаратов) имеет частичное воздействие на развитие ВИЧ инфекции и не может так же предотвратить развитие СПИД.[Р.М.Хаитов, Г.А.Игнатьева], [Cavert W et all]. Применение альтернативных схем лечения против ВИЧ, включающих:

- этиотропную противоретровирусную терапию, направленную на подавление репликации вируса иммунодефицита человека(ВИЧ);

- химиопрофилактику развивающихся у больных ВИЧ-инфекцией оппортунистических (вторичных) заболеваний и их лечение;

- иммунокоррекцию препаратами, позволяющими удерживать прогрессивное снижение иммунокомпетентных клеток, позволили значительно отсрочить прогрессирование заболевания, сохраняя качество жизни больного [М.Н.Папуашвили],[Haseltine W. et all].

 

В качестве одного из способов повышения эффективности противоретровирусной терапии было рассмотрено введение в схемы лечения иммуномодулирующих средств, в частности, препаратов интерферона и его индукторов. Так, FDA одобрил применение Roferon-A (interferon alfa-2a) и Intron-A (interferon alfa-2b) для лечения и профилактики Саркомы Капоши у ВИЧ-инфицированных пациентов.

 

В Российской Федерации AZT является основным противоретровирусным препаратом. Препарат азидотимидин (AZT, зидовудин, тимазид) зарекомендовал себя как одно из наиболее эффективных средств лечения данной патологии. Несмотря на возможность возникновения побочных эффектов, в настоящее время AZT входит в большинство терапевтических схем, предлагаемых для лечения ВИЧ-инфекции. В клинике Государственного Научного Центра Иммунологии и Аллергологии МЗ РФ в 2000 году проводилось изучение новой схемы лечения ВИЧ инфекции, где оценивалось иммуномодулирующее и противовирусное действие комбинации неовир + тимазид по сравнению с монотерапией тимазидом.

 

В качестве препарата для комбинированной терапии в данном исследовании был выбран отечественный препарат Неовир, как лекарственное средство, обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Неовир разрешен к применению в качестве противовирусного, антибактериального и иммуномодулирующего средства из группы индукторов интерферонов (рег. номер 95/124/2).

 

Неовир обладает противовирусным действием в отношении ДНК и РНК-геномных вирусов при лечебном и профилактическом применении. Активность препарата связана с его способностью индуцировать в организме высокие титры эндогенных интерферонов, в особенности интерферона альфа. Инъекция 500 мг неовира по выявляемым сывороточным титрам интерферона эквивалентна введению 6-9 миллионов МЕ рекомбинантного интерферона альфа (Реаферон). Пик активности интерферонов крови и тканях наблюдается через несколько часов после внутримышечного введения неовира и сохраняется в течение 16 часов после введения. Отмечена иммуномодулирующая активность препарата: неовир активирует Т-лимфоциты и макрофаги, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперных и супрессорных клеток.

 

Экспериментальные исследования показали, что Неовир усиливает активность естественных киллеров (что связано с продукцией интерлейкина-2) и снижает продукцию фактора некроза опухолей и белка р24 мононуклеарами периферической крови больных ВИЧ-инфекцией в системе in vitro. Показана способность неовира оказывать ингибирующее действие на репродукцию ВИЧ in vitro. Анти-ВИЧ-активность неовира, по экспериментальным данным, аналогична AZT (азидотимидину). Целью проведенного исследования являлась оценка эффективности и безопасности применения комбинированной терапии в составе неовир + тимазид по сравнению с монотерапией тимазидом у ВИЧ инфицированных пациентов при 24-недельном курсе лечения.

 

Программа исследования была одобрена ФГК РФ (протокол № 5 от 24.06.99). Исследование проводилось с одобрения этического комитета места проведения исследования. Обязательным условием включения для каждого пациента являлось подписание информированного согласия, а для женщин детородного возраста также отказа от беременности на время проведения исследования. В исследование были включены 20 ВИЧ инфицированных пациентов, находящихся на разных стадиях заболевания (относящихся по классификации CDC [Revised Classification System, 1993] к любой клинической категории). Диагноз ВИЧ-инфекции устанавливался на основании положительного результата определения ВИЧ-антител методом ИФА (ELISA) с подтверждением экспертным методом - иммуноблотингом (Western blot). Материалы и методы: для определения регистрируемых параметров использовали венозную кровь, взятую с применением систем Vacutainer, производства фирмы Becton Dickinson. Кровь набирали в пробирки с гепарином и ЭДТА для исследования иммунологических и вирусологических параметров, в сухую пробирку для биохимических и серологических тестов. Гематологические параметры измеряли на анализаторе МЕК .6108К фирмы Nihon Kohden. Исследование субпопуляций лимфоцитов проводили с помощью моноклональных антител фирмы Becton Dickinson, США, методом трехцветной проточной цитометрии на приборе FACS Calibur фирмы Becton Dickinson. Количественное определение РНК ВИЧ в плазме крови проводили с помощью тест-системы Amplicor HIV-1 Monitor test (Roche, Швейцария). Уровни РНК ВИЧ в образце определяли путем сравнения величины оптической плотности с РНК ВИЧ, содержащейся в образце с контрольным стандартом. Определение концентрации белка р24 в сыворотке крови проводили в тест-системе Vironostika HIV Antigen (Organon Teknika, Голландия).

 

Пациенты, включенные в исследование, были распределены в две группы по 10 человек каждая. В группе «А» средний возраст пациентов составил 38,4 лет, из них 4 женщины и 6 мужчин. Срок инфицированности (давность установления диагноза) у 4 пациентов более 10 лет, у 4 - более 5 лет, у 2 - более 3 лет. В группе «В» средний возраст пациентов составил 27,6 лет, из них 4 женщины и 6 мужчин. Срок инфицированности (давность установления диагноза) у 5 пациентов более 10 лет, у 5 - более 3 лет. Группа «А» получала лечение - тимазид по 200 мг 3 раза в день per os; группа «В» получала лечение - тимазид по 200 мг 3 раза в день per os + неовир 250 мг 1 раз в три дня внутримышечно. Длительность лечения в обеих группах составляла 24 недели. Критериями иммуномодулирующего эффекта являлись общие показатели иммунного статуса и интерфероновый статус. Критериями противовирусного эффекта являлись уровень РНК ВИЧ в клетках периферической крови (на основании измерения концентрации ВИЧ в плазме) и уровень концентрации р24-антигена ВИЧ в сыворотке крови. Безопасность лечения оценивалась путем сопоставления общего количества побочных эффектов (включая неожиданные) в группах пациентов.

 

Результаты и обсуждение. В ходе исследования все пациенты отмечали хорошую переносимость препаратов, на протяжении всего курса жалоб, указывающих на плохую переносимость неовира не предъявляли. По результатам иммунологического мониторирования показано, что Неовир:

- проявляет выраженный стимулирующий эффект на фагоцитарное звено иммунитета;

- повышает поглотительную активность сыворотки крови;

- повышает осмотическую активность сыворотки крови;

- повышает способность нейтрофилов убивать Staphilococcus aureus;

- повышает способность лейкоцитов синтезировать альфа-интерферон;

- повышает образование активных форм кислорода фагоцитами.

 

Уровень Т-хелперов (CD3+, CD4+) у пациентов, получавших неовир, не менялся (не было отмечено снижения числа этих клеток). Под влиянием неовира происходит значительное повышение количества CD8+ Т-лимфоцитов. Последние являются цитотоксическими лимфоцитами, играющими важную роль в защите организма от инфекции.

 

Таким образом, неовир обладает иммуномодулирующим эффектом и усиливает противовирусную защиту. Результаты вирусологического мониторирования показали, что неовир в сочетании с тимазидом оказывает кратковременное противовирусное действие на ВИЧ (длительностью 1 месяц). Более длительное применение неовира (2-6 месяцы) показало неоднозначый результат. Пациенты, начавшие комбинированную терапию неовир + тимазид с относительно низким содержанием вирусных копий в сыворотке крови (до 5000 копий в 1 мл), имели значительное снижение вирусной нагрузки к концу лечения. У пациентов с начальным содержанием вирусных копий до 55 000 на 1 мл к концу лечения также наблюдалось снижение вирусной нагрузки, однако у одного из них уровень вирусной нагрузки увеличился. У пациентов с начальным высоким уровнем вирусной нагрузки (от 70 000 до 1 500 000 копий на 1 мл) к окончанию курса комбинированной терапии содержание вирусных копий в крови увеличилось в 2-3 раза по сравнению с исходным уровнем.

 

Таким образом, результаты, полученные в ходе исследования, доказывают что неовир в сочетании с тимазидом оказывает позитивное влияние на процесс лечения ВИЧ- инфицированных пациентов на разных стадиях заболевания.

 

Выводы. Показан положительный эффект сочетанной терапии неовир + тимазид на фагоцитарное и гуморальное звенья иммунитета, а также на уровень вирусной нагрузки. Особенно эффективна терапия неовир + тимазид при ВИЧ-инфекции на стадиях заболевания В2 и В3 (по классификации CDC/1993). Наилучший эффект новой комбинированной схемы лечения показан при коротком курсе длительностью 1 месяц. В связи с этим Научно-методический центр по борьбе со СПИД ГНЦ-Института иммунологии МЗ РФ рекомендовал Фармакологическому Государственному комитету разрешить медицинское применение неовира в качестве средства для лечения ВИЧ-инфекции, короткими (длительностью 1 месяц) повторными курсами, в комбинации со специфической противовирусной терапией.

 

Список литературы:

 

1. Белозеров С.В. Лечение ВИЧ-инфекции/ Сайт «СПИД в России»// http://www.rusmedserv.com/aids/rosvma/treat.html

 

2. Папуашвили М.Н. Эффективность применения альтернативных схем терапии ВИЧ-инфекции и оппортунистичеких инфекций (клиника, диагностика, лечение) / Канд. дис. к.м.н. // М.: ГНЦ Институт иммунологии МЗ РФ, 2000.

 

3. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. А. СПИД. - М.: Народная академия культуры и общечеловеческих ценностей, 1992. - 352 с.

 

4. Balzarini J., Karlsson A., Perez-Perez M.J., Vrang L., Walbers J., Zhang H., Oberg B., Vandamme A.M., Camarasa M.J., De Clercq E. HIV-1 specific reverse transcriptase inhibitors show differential activity against HIV-1 mutant strains containing different.// Virology. - 1993. - V. 192. - P. 246-253.

 

5. Brinkman K, ter Hoftede HJM, Burger DM et al. Adverse effects of reverse transcriptase inhibitors: mitochondrial toxicity as common pathway. AIDS 1998; 12: 1735-1744.

 

6. Cavert W., Notermans D.W., Staskus K. Kinetics of response in lymphoid issues to antiretroviral therapy of HIV-1 infection // Science. - 1997. - V. 276. - P. 960-964.

 

7. Clair M.H., Martin J.L., Tudor-Williams G., Bach M.C., Vavro C.L., King D.M., Kellam P., Kemp S.D., Larder B.A. Resistance to ddI and sensitivity to AZT induced by mutation in HIV-1 reverse transcriptase // Science. . 1991. . V. 253. . P. 1557-1559.

 

8. Fox C.H. ,Cottler-Fox M. The pathobiology of HIV infection// Immunology Today .-1992-V.13.-P.353-356

 

9. Gao Q., Gu Z., Parniak M.A., Li X., Wainberg M.A. IN vitro selection of variants of human immunodeficiency virus type 1 resistant to 3.-azido-3.-deoxythymidine and 2.,3.-dideoxyinosine // J. Virol. . 1992. . V. 66. . P. 12-19.

 

10. Haseltine W.A. Molecular biology of the AIDS virus: ten years of discovery . hope for the future / In: Science challenging AIDS // Basel: Karger, 1992. . P. 71-106.

 

11. Havlir D.V., Lange J.M.A. New antiretrovirals and new combinations // AIDS. - 1998. - V. 12. - Suppl. A. - P. S165-S174.

 

12. Revised Classification System, 1993

 

13. Yarchoan R., Mitsuya H., Broder S. Challenges in the therapy of HIV infection // Immunology Today .-1993-V.14.-P.303-309


Неовир индуктор выработки эндогенного интерферона,  с  широким диапазоном противовирусной и иммуномодулирующей активности при терапии вирусных, бактериальных и  грибковых  заболеваний.

Для просмотра более подробной информации по препарату, пожалуйста подтвердите, что Вы являетесь медицинским специалистом:

GFMG © 2014г Украина (044) 239-26-41