Неовир

Опыт применения неовира в терапии витилиго

Опыт применения Неовира в терапии витилиго.

 

К.М.Ломоносов. Кафедра кожных и венерических болезней (зав. – проф. О.Л.Иванов) Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова.


Сведения об авторах: Ломоносов Константин Михайлович, доктор медицинских наук, профессор. Тел.:8-903-662-57-97

 

Резюме
В статье рассматривается аутоиммунная (иммунная) теория патогенеза витилиго. Основываясь на данной теории, автор приводит анализ лечения 52 пациентов с витилиго иммуномодулятором Неовир.
Ключевые слова: витилиго, неовир, аутоиммунная (иммунная) теория патогенеза втилиго.

 

Витилиго – приобретенное хронически протекающее заболевание кожи из группы дисхромий, характеризующееся появлением на коже депигментированных пятен белого цвета, склонных к периферическому росту, слиянию вследствие отсутствия либо снижения содержания меланина в коже.

В отдельную нозологическую единицу, как самостоятельное заболевание витилиго было выделено в 1842 году, когда Danielssen и Boeck научно доказали отличие проказы (лепры) от витилиго.

По данным Всемирной организации здравоохранения число больных витилиго в мире составляет от 0,2 до 8% от численности всего населения, в среднем около 30 млн. человек. В последние годы отмечается увеличение числа больных, как среди взрослого, так и детского населения.

Актуальность проблемы витилиго на сегодняшний день связана со значительным влиянием его на психосоциальный статус пациента, что приводит к серьезным психо-эмоциональным нарушениям. Так, дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ) при витилиго составляет 4,95, что значительно меньше ДИКЖ при распространенном вульгарном псориазе, угревой болезни, атопическом дерматите. 

В настоящее время однозначного понятия о возможных причинах и условиях возникновения витилиго нет. Главными внешними факторами провоцирующими возникновение витилиго являются нервные стрессы, постоянное трение, частое травмирование, чрезмерное солнечное облучение и химические агенты. К внутренним факторам относят различные инфекционные и токсические агенты.

Что касается взаимосвязи витилиго с патологией внутренних органов, то окончательно сделать вывод о том, что причиной витилиго является либо заболевания щитовидной железы, печени или, например, глистная инвазия нельзя, так как частота витилиго у людей с той или иной патологией встречается не чаще, чем в популяции в целом.

Убедительных данных говорящих о наследственной передачи витилиго в настоящее время тоже нет. Скорее всего, можно говорить о наследственной передачи неких предрасполагающих факторов (иммунных, вегетативных), которые еще не говорят о наследовании самого заболевания.

В настоящее время существует множество теорий направленных на то, чтобы объяснить механизм развития витилиго и каждая из них имеет свои убедительные научные данные как за, так и против.

Наиболее популярные и обоснованные теории: нейрогенная (нейроэндокринная), аутоиммунная (иммунная), аутодеструкции (саморазрушения), теория биохимических нарушений (оксидативный стресс), генетическая.

Хотя причина витилиго остается неизвестной, предполагаемый аутоиммунный ответ в настоящее время признается одним из наиболее значимых патогенетических механизмов (13). Накоплено множество фактов, свидетельствующих о важности иммунных нарушений в патогенезе витилиго.

Аутоиммунную (иммунную) теорию предложил в 1959 году A.Lorincz, обнаружевший у больных с витилиго аутосенсибилизацию к собственным меланоцитам и тирозиназе. Согласно этой теории имеются два варианта развития витилиго. Первый вариант основан на наличие у больного первичного дефекта в иммунной системе, ведущего к аутосенсибилизации с образованием антител против меланина, тирозиназы или меланинпродуцирующих клеток. Второй вариант основан на первичном повреждении или перерождении меланоцитов в результате различных неблагоприятных воздействий, которые ведут к образованию патологически измененных субстанций и последующей аутосенсибилизации. Отмечена связь витилиго с некоторыми заболеваниями, в развитии которых ведущую роль играют патологические изменения в иммунной системе: псориаз, гнездная алопеция, склеродермия, аутоиммунный тиреоидит.

В настоящее время у пациентов с витилиго выделено много аутоантител, но трудно определить какие именно из них направлены против МЦ. Последние исследования подтверждают актуальность данной теории.

Так, по данным Прошутинской Д.В. (3) в патогенезе витилиго важную роль играет активация Т-клеточного звена иммунной системы, проявляющаяся повышенной экспрессией на клетках кожи активационных маркеров CD25 (рецептора ИЛ-2) и HLA-DR, а также увеличенным содержанием в очагах поражения CD4+ и CD8+ лимфоцитов. В зоне депигментации уровень CD8+ лимфоцитов в эпидермисе коррелирует с количеством меланинсодержащих клеток, что свидетельствует о взаимосвязи нарушений процессов меланогенеза и миграции в кожу цитотоксических CD8+ лимфоцитов. Об активации иммунных процессов в коже свидетельствует повышенное содержание в очагах витилиго клеток, участвующих в презентации антигенов: CD1a+ клеток в эпидермисе депигментированной, краевой и перифокальной нормально пигментированной кожи и CD83+ клеток в периваскулярных инфильтратах краевой зоны. В зоне депигментации выявлена прямая корреляционная связь количества CD83+ клеток и CD4+ лимфоцитов.

Результаты некоторых исследований позволяют предположить участие неспецифического клеточного звена иммунитета в патогенезе витилиго. Косвенные признаки свидетельствуют о том, что развитие депигментации может быть обусловлено гибелью МЦ на фоне повышения числа внутриэпидермальных макрофагов с преобладанием высокоактивных форм.

Исследования периферической крови методом проточной цитофотометрии показали значительные отклонения в клеточных профилях Т-клеток (15) и NК- клеток (10). Несмотря на несогласованность и большой разброс результатов, обьясняющийся различиями в методах и состояниях пациентов, на основании этих результатов можно сказать, что нарушение регуляции иммунной системы связано с витилиго.

Аутореактивные Т-клетки, распознающие антигены пигментных клеток, были выявлены в сыворотке у значительно большей части пациентов с витилиго, чем у здоровых лиц. Эти данные дают весомые основания для предположений о роли клеточного иммунитета в развитии витилиго (14). Более того, в некоторых исследования получены доказательства того, что в коже, пораженной витилиго, обнаруживается значительно большая экспрессия ФНО-альфа (фактора некроза опухоли) по сравнению с кожей вокруг очагов поражения, вне очагов поражения и кожей здоровых лиц (7). Следовательно, представляется, что ФНО-а является ключевым этапом развития витилиго. Повышение уровня ФНО-а вокруг меланоцитов изменяет не только Т-клетки, но также кератиноциты и фибробласты. Можно предположить, что появление белых пятен является результатом исчезновения меланоцитов под действием вызванной ФНО-а индукции различных путей апоптоза совокупно с угнетением дифференцировки стволовых клеток меланоцитов.

В исследованиях in vitro установлена усиленная продукция моноцитами крови больных активной формой витилиго провоспалительных цитокинов IL-6 и IL-8. Это в свою очередь усиливает миграцию эффекторных клеток и вызывает активацию В клеток (17).

Panuncio A.L. et al. (16) провели ультраструктурный анализ образцов биопсий пациентов со стабильным витилиго длительного течения. Во всех случаях они нашли повреждение кератиноцитов, клеток Лангерганса, меланоцитов, базальной мембраны, лимфоцитарные инфильтраты в эпидермисе и дерме. Иммунофлюоресцентные исследования, проведенные Ю.Н.Кошевенко (2) показали, что присутствие комплемента (его С3-компонента) в цитоплазме базальных клеток эпидермиса может быть одним из факторов, способствующих нарушению пигментообразования при витилиго.

Факты, свидетельствующие об участии гуморального звена иммунитета в патогенезе витилиго, достаточно противоречивы. В литературе сообщалось о более или менее специфических антителах, найденных в крови больных витилиго и отсутствующих в крови здоровых или больных не относящимся к витилиго кожными заболеваниями (8). В их число входили как антитела к поверхностным так и к протоплазматическим антигенам меланоцитов, а также антитела к непигментным клеткам – обычным тканевым антигенам. Дальнейшие исследования показали, что эти антитела принадлежат к Ig G. Ig G и С3 отложения иногда наблюдались в области базальной мембраны и на кератиноцитах зон депигментаций при витилиго.

Участие иммунных механизмов в патогенезе витилиго подтверждает эффективное применение иммуносупрессивной терапии с использованием системных и топических кортикостероидов (9), такролимуса и пемикролимуса (12).

Так же в лечении витилиго с различным успехом применялись и применяются такие иммуномодуляторы как изопринозин (11), полиоксидоний (1) и др.

В целях коррекции иммунологических нарушений у пациентов с витилиго, мы применили иммуномодулятор Неовир. Неовир (оксодигидроакридинилацетат натрия) относится к группе низкомолекулярных синтетических иммуномодуляторов - индукторов интерферона, разработанный фирмой «АСГЛ-Исследовательские Лаборатории» и производимый фармацевтической компанией ЗАО «Фармсинтез» (г. Санкт-Петербург).    

Препарат является мощным активатором стволовых клеток костного мозга, макрофагов и Т-лимфоцитов. Воздействуя на лимфоциты, он активирует киллерные клетки, стимулирует выработку лимфоцитами альфа и гамма интерферонов, увеличивает цитотоксическую активность моноцитов, нормализует баланс между субпопуляциями Т-хелперных и Т-супрессорных клеток, оказывает выраженный стимулирующий эффект на функциональную активность полиморфноядерных лейкоцитов: их миграцию, цитотоксичность, фагоцитарную активность. Комплекс перечисленных механизмов действия позволяет неовиру напрямую или посредством регуляции активности иммунной системы включаться в процесс элиминации самых разнообразных инфекционных агентов, проявлять иммуномодулирующее и противоопухолевое действие.

Неовир широко применяется во многих областях медицины при различных заболеваниях, связанных с нарушением иммунной системы: вирусных бактериальных и грибковых инфекциях, приобретенных иммунодефицитах с угнетением системы интерферона, в терапии онкологических заболеваний (4,5,6).

Под нашим наблюдением находилось 52 пациента с витилиго в возрасте от 18 лет до 71 года из них 28 женщин и 24 мужчины. В клиническое обследование входило изучение анамнеза жизни, заболевания, общего и локального статуса больных. На каждого пациента заполняется разработанная нами карта обследования.

По давности заболевания пациенты распределяются следующим образом: до 1 года – 3 (6%), от 1 года до 5 лет – 10 (19%), от 5-10 лет – 21 (40%)  и с длительностью заболевания более 10 лет – 18 (35%) пациентов. Средняя длительность заболевания составила 10 лет. Средний возраст, в котором больные отметили начало заболевания, составил 20 лет.

Из клинических форм заболевания (по локализационной классификации витилиго D.Mosher et al, 1979) вульгарная форма (множественные, беспорядочно или симметрично расположенные пятна на коже туловища, конечностей и лица) наблюдалась у  28 (54%) пациентов, акроцефальная (поражение кистей, стоп, лица в периорбитальной и периоральной областях) – у 19 (37%), фокальная (одно или несколько пятен в одной области) – у 4 (7%), сегментарная (пятно по ходу нерва или сплетения) – у 1 (2%).      Сочетание витилиго и невуса Сеттона выявлено у 1 пациентки. У 2 пациентов (мужчина и женщина) имело место депигментация волос бровей, ресниц, волосистой части головы (полиоз).

Клиническая картина у наших пациентов характеризовалась пятнами от белого до молочно-белого цвета, с четкими границами, размером от 3 мм до нескольких сантиметров в диаметре, разнообразных по форме и количеству, с гладкой поверхностью. Контрастность в окраске очагов витилиго и видимой здоровой кожи сильно варьировала от фенотипа пациента (классификация Фитцпатрика) и наличия предшествующей инсоляции.

Появление высыпаний и дальнейшее их прогрессирование не сопровождалось субьективными ощущениями. Лишь одна пациентка отмечала умеренный зуд кожи, предшествующий появлению свежего элемента витилиго.

В качестве первого очага из обследованных больных отметили локализацию: на лице – 7 (14%), на конечностях - 24 (44%), на туловище – 14 (28%), на различных участках кожи – 7 (14%). 

По течению патологического процесса больные различались на три группы: со стабильным – 5 (10%) пациентов, быстро прогрессирующим – 26 (50%) пациентов и медленно прогрессирующим – 21 (40%) пациентов типами заболевания. Таким образом, 90% больных имели прогрессирующий характер заболевания.

У всех пациентов был проанализирован анамнез заболевания и 39 (75%) больных назвали в качестве возможного провоцирующего фактора нервно-психологическую травму, 7 (13%) пребывание на юге,  3 (6%) механическую травму. У остальных заболевание началось «без видимых на то причин». В семье случаи витилиго наблюдались у 3 (6%) пациентов, различные другие кожные заболевания (псориаз, атопический дерматит, крапивница, фотодерматит и др.) у 6 (12%) больных.

Из данных анамнеза следовало, что 4 (8%) больным ранее выставлялись диагнозы: «разноцветный лишай» при расположении высыпаний на коже груди, спины, в подмышечных областях; «аллергический дерматит», «себорейный дерматит» или «красная волчанка» при локализации первичного аффекта на лице. 45 (87%) больных при первичном обращении к дерматологу и постановке диагноза витилиго не получали ни каких рекомендаций не по его лечению, не относительно дополнительных методов обследования по другим органам и системам, а также возможностях косметической коррекции с помощью разнообразных средств лечебной маскирующей косметики. Предшествующее лечение имело место у 7 (13%) больных, которое включало: ПУВА-терапию, УФВ-терапию, мелагинин, прием витаминных препаратов, микроэлементов, настоев трав, местное применение витикса. Наличие положительного эффекта в виде частичной репигментации отмечало 3 (6%) пациентов.

Сопутствующие соматические заболевания, такие как железодефицитная анемия, хронический гастрит, хронический гастродуоденит, язвенная болезнь желудка, дискинезия желчевыводящих путей, хронический холецистит, хронический колит, хронический бронхит, хронический гайморит,   наблюдались у 29 (56%) пациента.

В качестве дополнительных методов обследования, мы рекомендовали пациентам общий анализ крови, УЗИ щитовидной железы, консультацию эндокринолога, анализ кала на яйца глистов и токсокары. Необходимо отметить, что у всех обследованных нами пациентов, не было выявлено ни какой выраженной патологии в результате рекомендованного нами обследования.

Всем пациентам, была проведена монотерапия Неовиром курсом, составляющим 10 иньекций по 250 мг/2 мл раствора с 2 мл 0,5% раствора новокаина с интервалом 48 часов. Необходимо отметить, что все пациенты переносили лечение без каких либо побочных эффектов.

Результаты лечения оценивали по двум критериям. Первый, отсутствие признаков прогрессирования заболевания (появление новых очагов депигментации, увеличение в размерах старых) через 1, 3, 6 месяцев и 1 год после окончания лечения. Второй, выраженность клинических проявлений в очагах витилиго, которую оценивали у всех больных до и в процессе лечения по основному клиническому признаку – площади депигментации (в виде диффузной или точечной репигментации, уменьшения площади депигментированных пятен или полного закрытия очагов). Оценку проводили по следующим критериям: 100% репигментации как полный положительный эффект (ПЭ), 51-99% как выраженный ПЭ, 25-50% как умеренный и менее 25% как отсутствие эффекта (слабая реакция).

После проведения курса лечения Неовиром, при последующем наблюдении у 40 (80%) пациентов с прогрессирующим витилиго (у 20 с быстро прогрессирующим и 20 с медленно прогрессирующим) отмечалась стабилизация патологического процесса: прекратилось увеличение в размерах старых депигментированных пятен и появление новых очагов. Клинические признаки восстановления пигментации наблюдались только у 7 (13%) пациентов (у 4 со стабильным витилиго и 4 с медленно прогрессирующим) в виде слабой точечной репигментации очагов, которая сохранялась до 6  месяцев после отмены препарата.

На основании полученных нами результатов применения Неовира у пациентов с витилиго, можно сделать вывод о высокой эффективности Неовира – 80% в качестве стабилизирующего прогрессирование заболевания средства. Видимо,  Неовир прекращает или снижает аутоиммунные процессы у пациентов с витилиго. Что касается восстановления пигментации у пациентов с витилиго, то здесь требуются дополнительные лечебные мероприятия, направленные на восстановление всей цепочки меланогенеза и стимуляции выработки меланина.

Таким образом, Неовир может быть рекомендован для лечения витилиго в составе комплексной терапии в качестве основного препарата прекращающего (снижающего) патологические иммунные процессы при этом заболевании.

 

Список литературы:
1. Корсунская И. М., Дворянкова Е. В., Ефремова Е. И. Опыт применения полиоксидония в тепапии витилиго // Иммунология. – 2005, № 4. – С. 236 – 239.
2. Кошевенко Ю. Н. Витилиго. – «Косметика и медицина», Москва. – 2002. – С. 645.
3. Прошутинская Д.В. Оценка содержания растворимого рецептора к интерлейкину-2 и показателей интерферонового статуса в крови детей, больных витилиго // Вестн. дерматол. венерол. – 2006. - № 5. – С. 66 – 68.
4. Руководство по инфекционным болезням / Под ред. Ю.В.Лобаина. – СПб., 1996. – С. 629 – 638.
5. Суколин Г.И. Опыт использования неовира в дерматологической практике // Российский журнал кожных и венерических болезней. – 1998, №4. – С. 38-39.
6. Сурков К.Г., Цырлина Е.В., Константинова М.И. и др. // Вопросы онкологии. – 1996. – Т. 42, № 6. – С. 28 –31.
7. Birol A. et al. Increased tumor necrosis factor alpha (TNF-a) and interleukin 1-a (IL1-a) leves in the lesional skin of patients with nonsegmental vitiligo // Int. J. Dermatol. – 2006, N 45 (8). – P. 992 – 993.
8. Bystryn J. C. Serum antibodies in vitiligo patients // Clin. Dermatol. – 1989, N 7. – P. 136 – 145.
9. Das J., Rahman N., Nath J. Efficacy of oral mini-pulse therapy with corticosteroid in the treatment of vitiligo // Abstracts of the 9th Congress of the EADV. – Geneva, 2000. – P. 243.
10. Durham-Pierre D. G. et al. Natural killer cell and lymphokine-activated killer cell activity against melanocytes in vitiligo // J. Am. Acad. Dermatol. – 1995, N 33. – P. 26 – 30.
11. Grimes P. E. Vitiligo: an overview of therapeutic approaches // Clin. Dermatol. – 1993, N. 11. – P. 325 – 338.
12. Grimes P. E. et al. Topical tacrolimus therapy for vitiligo: therapeutic responses and skin messenger RNA expression of proinflammatory cytokines // J. Am. Acad. Dermatol. – 2004, N 51 (1). – P. 52 – 61.
13. Kemp E. H., Waterman E. A., Weetman A. P. Immunological pathomechanisms in human inflammatory and autoimmune diseases // Cytokine Growth Factor Rev. – 2008; 19 (1): 41-52.
14. Lambe T. et al. T cell-dependent autoimmunity against a melanocyte neoantigen induces spontaneous vitiligo and depends upon Fas-Fas ligand interactions // J. Immunol. – 2006, N 177 (5). – P. 3055-3062.
15. Mahmoud F. Et al. Peripheral T-cell activation in non-sigmental vitiligo // J. Dermatol. – 1998, N 29. – P. 637 – 640.
16. Panuncio A. L., Vignale R. Ultrastructural studies in stable vitiligo // Am. J. Dermatopathol. – 2003, N 25. – P. 16 – 20.
17. Yu H. S. et al. Alterations in IL-6, IL-8, GM-CSF, TNF-alpha, and IFN-gamma release by peripheral mononuclear cells in patients with active vitiligo // J. Invest. Dermatol. – 1997, N 108. – P. 527 – 529.

 

Опубликовано в «Российский журнал кожных и венерических болезней» - 2005. - № 5. - С. 49-50       


Неовир индуктор выработки эндогенного интерферона,  с  широким диапазоном противовирусной и иммуномодулирующей активности при терапии вирусных, бактериальных и  грибковых  заболеваний.

Для просмотра более подробной информации по препарату, пожалуйста подтвердите, что Вы являетесь медицинским специалистом:

GFMG © 2014г Украина (044) 239-26-41