Неовир

Неовир в комплексной терапии больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких

НЕОВИР В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ БОЛЬНЫХ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННЫМ ИНФИЛЬТРАТИВНЫМ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ

 

Стаханов В.А., Мезенцева М. А., Захарова М.В. Пособие для врачей. Москва 2012

 

Стаханов Владимир Анатольевич доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фтизиатрии ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет» им. Н.И. Пирогова МЗ РФ

 

Мезенцева Марина Владимировна доктор биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории латентных инфекций ГУ НИИ эпидемиологии и микробиологии имени Н.Ф. Гамалеи РАМН

 

Захарова Мария Викторовна кандидат медицинских наук, врач фтизиатр ПТКД №4 г. Москвы

 

Ежегодно в мире регистрируется более 9 млн. новых случаев заболевания туберкулезом, около 2 млн. людей умирает от этого заболевания. Поэтому повышение эффективности лечения больных туберкулезом остается одной из главных задач фтизиатрической службы. Туберкулез возникает у иммуннокомпрометированных лиц и многие исследователи относят его к разряду иммунопатологических заболеваний [2, 10, 11]. Для повышения эффективности лечения больных туберкулезом необходимо изучение особенностей функционирования иммунной системы, выявление нарушений в ее работе и последующая их коррекция. В основе лечения больных в современной обстановке должен лежать обоснованный выбор иммунотропных препаратов. К 2010 году в Государственном реестре лекарственных средств РФ зарегистрировано 468 иммунотропных препаратов [И.Г. Козлов, 2010]. Поэтому каждому пациенту необходимо проводить диагностические тесты для определения четких показаний для определения конкретного иммунотропного препарата, необходимого данному пациенту с определением индивидуальной чувствительности к иммуномодулятору.

Исследование интерферонового статуса и цитокинового профиля проведено у 63 больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, проходивших комплексное обследование и лечение в условиях противотуберкулезного клинического диспансера (ПТКД) №4 г. Москвы в течение 2008-2010 гг. Возраст больных от 18 до 60 лет, преобладали больные в возрасте до 40 лет [4, 5, 6]. Большинство пациентов (68%) составили мужчины. У 42 (66,7%) больных поражение легочной ткани туберкулезным процессом ограничивалось 2 сегментами, деструкция легочной ткани была выявлена у 35 (55,6%) больных, из них у 25 (71,4%) больных размеры деструкции превышали 1 см. Бактериовыделителями являлись 36 (57,1%) больных, в том числе 8 (22,2%) больных выделяли микобактерии туберкулеза (МБТ), устойчивые к действию противотуберкулезных препаратов (ПТП). У всех больных туберкулезный процесс проявлялся симптомами интоксикации в различном их сочетании, преобладали больные со слабо и умеренно выраженной интоксикацией. 42 (66,7%) больных предъявляли респираторные жалобы. Изменения в клиническом анализе крови зафиксированы у 37 (58,7%) больных, у 75,7% из них выявлен лейкоцитоз, у 62,2% больных – ускорение СОЭ. При проведении фибробронхоскопии у 17,5% больных выявлена различная патология бронхиального дерева, специфическое поражение бронхов у 36,4% из них, в том числе инфильтративный туберкулез бронха – у 1 (9,1%) больного, пигментные пятна – у 1 (9,1%) больного, рубцовые изменения – у 2 (18,2%) больных.

Нам удалось выявить, что у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, по сравнению со здоровыми лицами, выявлено незначительное повышение титров сывороточного и спонтанно продуцируемого интерферона (ИФН), а также выраженное снижение способности к продукции ИФН-α и менее выраженное снижение способности к продукции ИФН-γ [4, 5, 6]. При исследовании цитокинового профиля до начала лечения более чем у 90% больных, в отличие от здоровых, была выявлена экспрессия генов ИФН-α и интерлейкина (ИЛ) -18, у 76,2% больных экспрессия гена ИЛ-2 и только у 49,2% больных экспрессия генов ФНО-α и ИЛ-12. Перечисленные изменения свидетельствуют о нарушении на транскрипционном уровне механизмов синтеза ИФН-γ, одного из главных цитокинов клеточного иммунитета. О дисфункции макрофагального звена иммунной системы больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких свидетельствует выявленная у 92,1% больных экспрессия гена ИЛ-18, у 55,6% больных экспрессия гена ИЛ-8, что выше, чем у здоровых, и угнетение экспрессии гена ИЛ-12 у 50,8%.

Экспрессия гена ИФН-α зафиксирована нами у 95,2% больных [4, 5, 6]. Известно о повышении уровня ИФН-α, регистрируемого методом иммуноферментного анализа (ИФА), в сыворотке крови больных туберкулезом легких. В нашем исследовании биологическим методом (ИФН статус) были выявлены низкие титры активного ИФН-α. Это может говорить о наличии у пациентов высокого ингибитора этого типа ИФН, вырабатываемого при гиперактивации системы ИФН.

В ходе исследования у 64,5% больных выявлена экспрессия генов противовоспалительных цитокинов и ИЛ-4, и ИЛ-10, что говорит о выраженной гиперактивации экспрессии этих генов по сравнению со здоровыми. ИЛ-4 и ИЛ-10 оказывают суппрессивное действие на макрофаги и являются антагонистами клеточного типа иммунного ответа. Данные нашего исследования доказывают, что у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких имеются множественные нарушения иммунных механизмов, что подтверждает необходимость биологической коррекции нарушенных механизмов.

Существует ряд публикаций об эффективном применении препаратов рекомбинантных интерферонов в лечении туберкулеза [1, 3, 12, 14]. Включение этих препаратов в схемы лечения больных туберкулезом приводит к развитию положительной динамики в более короткие сроки, по сравнению со стандартной химиотерапией. Значительно улучшается состояние больных, быстрее ликвидируются симптомы интоксикации, в более ранние сроки происходит абациллирование больных, ускоряются процессы рассасывания инфильтрации легочной ткани и закрытия полостей распада. Эти положительные эффекты интерферонотерапии приводят к уменьшению сроков пребывания больных в стационаре и уменьшению остаточных изменений в легочной ткани.

По значимости система интерферона приближается к системе иммунитета, а по универсальности даже превосходит ее. В настоящее время под системой интерферона понимают комплекс индуцибельных биологически активных белков и гликопротеидов, относящихся к факторам резистентности и синтезируемых организмом в процессе защитной реакции на чужеродные агенты. На внедрение инфекционного агента система ИФН реагирует значительно быстрее, чем другие звенья иммунитета. Для полной активации интерфероновой защиты требуется всего несколько часов. Система интерферона направлена на распознавание и элиминацию чужеродной генетической информации. Система ИФН существует в каждой клетке, так как каждая клетка может подвергнуться воздействию патогена и должна быть защищена. ИФН обладают контрольно-регуляторными функциями в сохранении гомеостаза.

Рядом авторов отмечается наличие зависимости между угнетением ИФН-синтетической функции лейкоцитов крови, клинической формой туберкулеза легких и выраженностью интоксикации. Сильное подавление синтеза ИФН-γ лейкоцитами крови выявляется у больных деструктивным туберкулезом [8, 13, 16].

К сожалению, препараты интерферонов не лишены побочных эффектов, которые ограничивают их применение. Наиболее часто встречаются такие побочные эффекты, как:

1. Гриппоподобный синдром (ухудшение общего состояния, повышение температуры тела, озноб, потливость);

2. Транзиторная гипо- и гипертензия, различные виды нарушений сердечного ритма и тахикардия;

3. Диспепсические явления (потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, усиление моторики);

4. Кожные высыпания и зуд кожи, сухость кожных покровов, выпадение волос;

5. Лейко- и тробоцитопения, снижение уровня гемоглобина;

6. Повышение уровня печеночных ферментов;

7. Судорожный синдром, галлюцинации.

Эти нежелательные эффекты побудили фармакологов и клиницистов к поиску новых лекарственных средств, имеющих все положительные эффекты интерферонов, но лишенные их побочных эффектов. Такими препаратами стали индукторы интерферонов, стимулирующие выработку эндогенного ИФН и способствующие поддержанию его в защитных концентрациях в течение 2-3 недель. Индукторы интерферонов имеют ряд преимуществ перед рекомбинантными ИФН:

1. Не обладают антигенностью;

2. Не вызывают гиперинтерферонемии;

3. Стимулируют неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов;

4. При однократном введении обеспечивают длительную циркуляцию ИФН на терапевтическом уровне;

5. Сочетаются с ИФН, антибиотиками. Комбинированное введение с другими препаратами часто приводит к синергическому эффекту;

6. Вызывают синтез всех трех классов ИФН.

Важной представляется особенность организма человека четко контролировать синтез ИФН при введении индукторов. Индукция ИФН является сбалансированным процессом, что исключает побочные эффекты, наблюдаемые при применении ИФН. Различные по природе индукторы ИФН способны вызывать усиление продукции ИФН в различных органах. Это желательно учитывать при выборе препарата для лечения заболеваний. Для больных туберкулезом более необходимы препараты, вызывающие синтез интерферонов в клеточных элементах иммунной системы легких. Одним из таких препаратов на современном Российском фармацевтическом рынке является Неовир.

Неовир представляет собой иммунотропный препарат, индуцирующий синтез эндогенных интерферонов. Неовир представляет собой натриевую соль 10-метиленкарбоксилат-9-акридина и по своей структуре относится к низкомолекулярным синтетическим соединениям ароматического ряда из группы акриданонов. Молекулярная масса этого соединения не превышает 300кД. Препарат представляет собой прозрачную жидкость зеленовато-желтого цвета. Выпускается в виде 12,5% раствора для инъекций в ампулах светозащитного стекла по 2 мл. Неовир вызывает быстрое нарастание титров эндогенных итерферонов α, β, γ, в особенности ИФН-α. В результате его применения происходит активация стволовых кроветворных клеток, нормализуется баланс субпопуляций Т-лимфоцитов, происходит стимуляция эффекторных звеньев Т-клеточного иммунитета. Кроме этого, Неовир оказывает выраженное стимулирующие действие на функциональную активность макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов, усиливая их миграцию, цитотоксичность и фагоцитарную активность, активирует ЕK-клетки (естественные киллеры).

Следует остановится на фармакокинетических свойствах препарата. После его внутримышечного введения максимальная концентрация препарата достигается через 30 минут, вслед за этим в плазме начинают нарастать титры сывороточного интерферона. Пик активности интерферонов наблюдается через несколько часов и сохраняется 16-20 часов, после чего постепенно снижается и возвращается к исходным значениям через 46-48 часов. По этим параметрам данный препарат превосходит некоторые другие индукторы интерферона, такие как тилорон (амиксин), ридостин. 250 мг Неовира по выявленным сывороточным титрам интерферона эквивалентны введению 6-9 млн. МЕ интерферона α. Клетки-продуценты ИФН в результате приобретают способность вырабатывать значительное количество ИФН в ответ на последующее поступление инфекционного агента, этот эффект сохраняется не менее 2-3 недель после отмены препарата. Длительное применение Неовира показало отсутствие негативного влияния на функции сердечно-сосудистой, нервной, пищеварительной, дыхательной, выделительной, кроветворной систем человека. Неовир не обладает аллергенными свойствами, местно-раздражающим действием. В проведенных исследованиях на животных и культурах ткани человека не получено данных за наличие тератогенных, мутагенных и канцерогенных свойств препарата.
Прежде чем включить Неовир в схемы лечения больных необходимо:

Исследовать следующие показатели интерферонового статуса:

1. Продукция ИФН-α, индуцируемая ВБН.

2. Уровень спонтанно продуцируемого ИФН.

3. Чувствительность к индукторам ИФН:
1) Неовир (ЗАО «Фармсинтез», С.-Петербург, Россия);
2) Циклоферон (НТФФ «Полисан», С.-Петербург, Россия);
3) Амиксин («Лэнс-Фарм», Москва, Россия);
4) Кагоцел (ООО «Ниармедик Плюс», Москва, Россия);

Определить активность мРНК ИФН-α и цитокинов ИЛ-6, ИЛ-12 в МПК с использованием методов ОТ-ПЦР. Это необходимо так, как известно что помимо ИФН-γ в обеспечении защиты организма человека от МБТ принимают участие и другие цитокины. Активация промоторной области гена ИЛ-12 происходит при связывании микобактерий с поверхностной мембраной макрофага, что приводит к усилению его продукции. В свою очередь, синтезируемый ИЛ-12 способен усиливать секрецию ИФН-γ.

При отсутствии активности гена ИЛ-6 не развивается необходимый антимикобактериальный иммунитет. ИЛ-6 способствует переходу острой фазы воспаления в хроническую, способен привлекать мононуклеары в гранулемы.

В процессе проведенного исследования нами выяснено, что при включении иммунотропного препарата Неовир в комплексное лечение больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких достоверно повышается клиническая эффективность лечения по сравнению со стандартным режимом химиотерапии. Клиническая эффективность Неовира проявляется в уменьшении сроков ликвидации симптомов интоксикации на 1 месяц (p≤0,05), уменьшении сроков бациллярности больных на 2 месяца (p≤0,05), уменьшении площади инфильтрации легочной ткани к 3 месяцу лечения на 30,7 см2 (p≤0,05) и ускорении закрытия деструкции легочной ткани. Также в процессе лечения зафиксировано достоверно значимое увеличение числа больных с нормализацией повышенного до лечения показателя спонтанно продуцируемого ИФН и сниженной до лечения способности к синтезу ИФН-α, и иммуномодулирующие действие Неовира на уровне экспрессии генов цитокинов. Причем, применение Неовира способствовало нормализации частоты выявления мРНК ИЛ-6 и ИЛ-12 цитокинов среди больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких.

 

Клинический пример.

Больной С., 23 лет. Контакт с больными туберкулезом отрицает. Последнее флюорографическое обследование проходил 2 года назад до настоящего эпизода, на контроль не вызывали. За 3 месяца до настоящей госпитализации, со слов больного, перенес простудное заболевание. Беспокоило повышение температуры тела до 38оС, снижение аппетита, боли в грудной клетки, ноющего характера, усиливающихся при дыхании. Через 1,5 недели от начала заболевания обратился в коммерческий медицинский центр, где при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки выявлены изменения в легочной ткани. Врачом медицинского центра изменения расценены как пневмония, назначен аугментин, после окончания курса которого общее состояние больного несколько улучшилось (снизилась температура тела до субфебрильных цифр). В течение последующих 2 месяцев в вечерние часы периодически повышалась температура тела до 37-37,5 оС, беспокоил периодический кашель, нарастала общая слабость, ночная потливость, потерял в весе 5 кг. Несмотря на наличие симптомов болезни, больной к врачам не обращался и не лечился. Спустя 2 месяца от появления первых симптомов больной самостоятельно обратился в ПТКД, где при обследовании обнаружены изменения в легочной ткани и МБТ в мокроте люминесцентным методом. Для проведения основного курса химиотерапии госпитализирован в стационар 4 ПТКД.
При поступлении предъявляет жалобы на общую слабость, повышение температуры тела до 37,8оС, боли в правой половине грудной клетки, связанные с дыханием, влажный кашель, потливость, потерю массы тела за последние 2 месяца до 5 кг. Больной нормостенического телосложения. Вес 65 кг, рост 174 см. Кожные покровы обычной окраски, нормальной влажности. Видимые слизистые оболочки влажные, розовые. На левом плече поствакцинальный рубец 0,5 см. Подмышечные лимфатические узлы пальпируются с обеих сторон 0,4 см в диаметре, подвижные, не спаянные с кожей, безболезненные. Над всей поверхностью легких при перкуссии определяется ясный легочный звук, справа в над- и подключичной области выслушивается жесткое дыхание и единичные влажные мелкопузырчатые хрипы. По остальным органам без особенностей.
В общем анализе мочи патологических изменений не выявлено. В биохимическом анализе крови АЛТ-310 ЕД/л АСТ-270 ЕД/л. В клиническом анализе крови выявлен лейкоцитоз до 10,3х109/л и ускорение СОЭ до 60 мм/час.
Трехкратно в анализах мокроты люминесцентным методом МБТ не обнаружены. Методом посева выявлен рост колоний МБТ (40 колоний). RW отрицательная, HBSAg не обнаружен, антител к HCV и ВИЧ не обнаружено. Реакция на пробу Манту с 2 ТЕ PPD-L 20 мм. При фибробронхоскопии в видимых отделах бронхиального дерева патологии не определяется. На рентгенограмме и серии томограмм в S1,S2 правого легкого определяется затемнение неправильной формы 7Х8 см в диаметре, неоднородное по структуре, малой и средней интенсивности, с нечетким неровным контуром, связанное с корнем. В латеральном отделе затемнения определяется просветление с нечетким внутренним контуром, в диаметре до 1х1 см.
На основании анамнестических данных, результатов осмотра и клинико-рентгенологического обследования установлен диагноз: Инфильтративный туберкулез S1-S2 правого легкого в фазе распада и обсеменения. МБТ(+) (методом посева)
До начала лечения в интерфероновом статусе выявлено резкое уменьшение способности к синтезу ИФН-α и ИФН-γ. При исследовании цитокинового профиля выявлена активность генов ИФН-α, ИЛ-6 и отсутствие активности гена ИЛ-12. Данные изменения свидетельствуют о активации экспрессии противовоспалительных цитокинов, дисфункции макрофагального звена иммунной системы и нарушении механизмов синтеза ИФН-γ.
Назначен I режим химиотерапии. На второй неделе от начала лечения в схему комплексной терапии включен Неовир. Купирование симптомов интоксикации произошло на 3 неделе, жалоб со стороны дыхательной системы – на 4 неделе применения Неовира. Через 1 месяц от начала лечения нормализовались параметры клинического анализа крови. Больной абациллирован через 1,5 месяца лечения.
Через 3 месяца от начала лечения (через 30 дней после окончания курса Неовира) больной прибавил в весе 4 кг, при контрольном рентгенологическом обследовании в S1-S2 правого легкого выявлены единичные очаги до 5 мм в диаметре средней и высокой интенсивности с четкими контурами, не связанные с корнем.
Сразу после окончания курса Неовира (на 50 день лечения) зафиксировано исчезновение экспрессии генов цитокина ИЛ-6 и восстановление экспрессии гена цитокина ИЛ-12. На 80 день терапии у больного выявлялась экспрессия генов ИФН-α, ИЛ-6, отсутствовала экспрессия гена ИЛ-6.

Рис. 1

Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки и томограмма (срез 6 см) больного С. до начала лечения.

neovir tuberkulez 1

 

Рис. 2

Обзорная рентгенограмма органов грудной клетки  и томограмма (срез 6 см.) больного С. через 3 месяца лечения

neovir tuberkulez 2

 

 

Таким образом, иммунотропный препарат Неовир показан:

Больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, имеющих значительное по объему затемнение, возможно с полостью распада, выраженными симптомами интоксикации, у которых до лечения фиксируется:

• отсутствие экспрессии генов ИЛ-1β, -12

• наличие экспрессии гена ИЛ-6,

• снижение способности к продукции ИФН-α,

• повышение уровня спонтанно продуцируемого ИФН,

• чувствительных к Неовиру при определении чувствительности биологическим методом на мононуклеарных клетках крови (МНК).

 

Литература.
1. Гергерт В.Я. Цитокины в иммунопатогенезе туберкулеза легких / В.Я. Гергерт, Г.А. Космиади, З.П. Абрамова // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 1995. – №2. – С. 32-35.
2. Ерохин В.В. О некоторых механизмах патогенеза туберкулеза / В.В. Ерохин // Проблемы туберкулеза. – 2009. – №11. – С. 3-9.
3. Жукова Е.М. Интерферон α-2b в комплексной терапии больных туберкулезом легких с сопутствующим бронхообструктивным синдромом / Е.М Жукова [и др.]. // Туберкулез и болезни легких. – 2009. – № 12. – С. 58-62.
4. Захарова М.В. Дифференцированное назначение иммунотерапии больным впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких в зависимости от особенностей цитокинового профиля и интерферонового статуса. Новые технологии в эпидемиологии, диагностике и лечении туберкулеза взрослых и детей. Сборник тезисов научно-практической конференции молодых ученых, посвященная всемирному дню борьбы с туберкулезом. Москва, 2010, с.118.
5. Захарова М.В., Стаханов В.А., Мезенцева М.В. Цитокины в противотуберкулезном иммунитете. Вестник РУДН, 2009 г., №4, С. 297-301.
6. Захарова М.В., Стаханов В.А., Семиошин В.В. и др. Синтез цитокинов у больных впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких. Вестник Уральской медицинской академической науки. 2010, №2/1(29), с. 134-135.
7. Кетлинский С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С Симбирцев. – СПб.: ООО «Издательство фолиант», 2008. – 552с.
8. Салина Т.Ю. Спонтанная и индуцированная антигеном (H37Rv) продукция гамма-интерферона в цельной крови больных туберкулезом в зависимости от клинических проявлений туберкулезной инфекции / Т.Ю. Салина, Т.И. Морозова // Нижегородский медицинский журнал. – 2006. – № 6. – С.25-29.
9. Тотолян А.А. Клетки иммунной системы / А.А. Тотолян, И.С. Фрейдлин. – СПб.: Наука, 2000. – 231 с.
10. Туберкулез. Патогенез, защита, контроль: перевод с английского/ под редакцией Барри Р. Блума. – М.: Медицина, 2002. – 696 с.: ил.
11. Тюлькова Т.Е. Особенности функционирования иммунной системы при туберкулезной инфекции / Т.Е. Тюлькова, Ю.П. Чугаев, Э.А. Кашуба // Проблемы туберкулеза и болезней легких. – 2008. – № 11. – С. 48-55.
12. Тяк Е.П. Влияние лейкинферона на иммунологические показатели и лечение больных туберкулезом легких : автореферат дис. … канд. мед. наук / Е.П. Тяк, Москва, 1991.
13. Хонина Н.А. Особенности иммунитета у больных различными формами туберкулеза легких / Н.А. Хонина [и др.]. // Проблемы туберкулеза и болезней легких. –2000. – №1. – С. 30-32.
14. Шаркова Т.И. Ближайшие и отдаленные результаты лечения лейкинфероном больных инфильтративным туберкулезом легких: автореф. канд. мед. наук / Т.И. Шаркова. – М, 1997.
15. David M. Higgins Lack of IL-10 alters inflammatory and immune responses during pulmonary Mycobacterium tuberculosis infection / David M. Higginset et al. // Tuberculosis. – 2009. – Vol. 89. – Issue 2. – P. 149-157.
16. Djoba Siawaya J. F. Differential cytokine secretion and early treatment response in patients with pulmonary tuberculosis / Djoba Siawaya J. F., Beyers N., P. van Helden and G. Walzl. // Clinical & Experimental Immunology. – 2005. Vol. 156. – Issue 1. – P.69–77.
17. Keertan Dheda In Vivo and In Vitro Studies of a Novel Cytokine, Interleukin 4 and 2, in Pulmonary Tuberculosis / Keertan Dheda et al. // American journal of respiratory and critical care medicine. –2005. – Vol .172. – P. 501-508.
18. Smith S. Local role for tumor necrosis factor alfa in the pulmonary inflammatory respons to Mycobacterium tuberculosis infection / Smith S. et al.  // Infect. Immun. – 2002. – Vol. 70. – Issue 4. – P. 2082-2089.

Неовир индуктор выработки эндогенного интерферона,  с  широким диапазоном противовирусной и иммуномодулирующей активности при терапии вирусных, бактериальных и  грибковых  заболеваний.

Для просмотра более подробной информации по препарату, пожалуйста подтвердите, что Вы являетесь медицинским специалистом:

GFMG © 2014г Украина (044) 239-26-41